Chamaileon: Cross-Context Binder Design with Contextualized Modeling and Mixed Sampling

The rapid evolution of generative models has unlocked new potentials in protein binder design, a pivotal task in structural biology, by facilitating end-to-end generation via joint sequence-structure modeling or hallucination. However, existing approaches are predominantly implemented under a single-target, single-state assumption, limiting their ability to model multi-target or multi-state interactions required for advanced function-oriented protein design. Here, we introduce Chamaileon, which unifies multi-target and multi-state binder design by formulating the problem as cross-context binding landscape modeling. The framework is underpinned by a training paradigm termed In-Context Complex Co-Design (I3CD) for context-aware sequence-structure co-modeling. During inference, we employ Mixture-of-Paths Sampling (MoPS), a scalable strategy that optimizes a single sequence across contexts while alleviating the scarcity of high-quality multi-conformational paired data. Extensive evaluation on our newly constructed benchmark, CROSS, demonstrates that Chamaileon effectively generates sequences adaptable to diverse conformational landscapes and multi-target requirements. The code is available on https://github.com/caohengyuan/Chamaileon.

한 줄 요약

Chamaileon은 다중 타겟 및 다중 상태 단백질 결합체 설계를 위한 새로운 프레임워크로, I3CD와 MoPS를 통해 다양한 구조적 맥락에서 유연한 결합체를 생성한다.

핵심 기여도

**I3CD (In-Context Complex Co-Design)**: 단일 상태에서의 결합체 설계를 확장하여, 다중 구조적 맥락에서 시퀀스-구조 공시뮬레이션을 가능하게 함.
**MoPS (Mixture-of-Paths Sampling)**: 단일 시퀀스를 다양한 구조적 경로에 걸쳐 반복적으로 최적화하여, 제한된 다중 구조 데이터를 보완하는 확장 가능한 추론 전략.
**CROSS 벤치마크**: 60,692개 샘플로 구성된 새로운 평가 데이터셋을 제시하여, 다중 상태 및 다중 타겟 결합체 설계 성능을 체계적으로 평가.
**성능 개선**: 기존 베이스라인 대비 100% 이상의 "both success" 비율 향상 (CROSS 데이터셋 기준).

핵심 아이디어

Chamaileon은 단일 타겟-단일 상태 기반의 기존 결합체 설계 패러다임을 벗어나, **다중 맥락**(다른 구조 상태 또는 다른 타겟)에서 동작하는 단일 결합체를 설계하는 **Cross-Context Binder Design** 문제를 정식화하였다. 이는 단일 시퀀스가 여러 구조적 제약을 동시에 만족해야 하는 **many-to-one 매핑 문제**로 정의된다.

기존 모델은 단일 구조에 최적화되어 있으며, 다중 상태나 다중 타겟을 처리할 때는 **시퀀스 일관성**(sequence consistency)을 유지하기 어렵고, **구조 간 충돌**(conflicting structural constraints)을 해결하는 방법이 부족하다. Chamaileon은 이를 해결하기 위해 **I3CD**를 통해 시퀀스와 구조의 노이즈 스케줄을 분리하여, 구조 변화에 따른 시퀀스 일관성을 유지하고, **MoPS**를 통해 추론 시 여러 구조적 맥락을 반복적으로 통합하여 최적화한다.

기술적 접근법

**I3CD (In-Context Complex Co-Design)**:
시퀀스와 구조의 노이즈 스케줄을 분리하여, 구조 변화에 따른 시퀀스 일관성을 유지.
단일 상태에서의 결합체 설계를 기반으로, 다중 맥락으로 확장.
**MoPS (Mixture-of-Paths Sampling)**:
추론 시, 단일 시퀀스를 여러 구조적 경로에 걸쳐 반복적으로 최적화.
구조 간 전환 주기를 조절하는 **MoPS frequency**와, **beam search candidate number** 등의 하이퍼파라미터를 통해 성능 조정.
**CROSS 데이터셋**:
60,692개 샘플로 구성된 새로운 평가 데이터셋.
성공 기준: ipAE ≤ 10, pLDDT ≥ 70, scRMSD ≤ 5Å.
**학습 설정**:
AdamW 최적화기, 8개 NVIDIA A100 GPU (80GB), 88 에포크 학습.

주요 결과

**CROSS 데이터셋 평가 결과**:
Chamaileon은 ipAE 평균 8.2, pLDDT 평균 72.4, scRMSD 평균 4.1Å를 달성.
"both success" 비율은 27.3%로, 기존 베이스라인 대비 100% 이상 향상.
**기존 베이스라인 대비 성능**:
RFDiffusion + ProteinMPNN: 0% "both success".
BindCraft (alternating optimization): scRMSD 개선, 하지만 ipAE와 pLDDT는 기준 미달.
**모듈 제거 실험 (ablation study)**:
MoPS 제거 시, 구조 간 성공률 불균형 증가.
Beam search 제거 시, "both success" 비율 15.6%로 감소.

의의 및 한계

Chamaileon은 단일 시퀀스가 여러 구조적 맥락을 동시에 만족하는 문제를 체계적으로 해결함으로써, **다목적 단백질 설계**(multi-objective protein design)의 새로운 가능성을 열었다. 특히, **I3CD**와 **MoPS**를 통해 기존 방법의 한계를 극복하고, **CROSS** 벤치마크를 통해 평가 체계를 확립하였다.

그러나, **CROSS 데이터셋은 실험적으로 구성된 샘플**이며, 실제 생물학적 맥락에서의 일반화 가능성은 추가 연구가 필요하다. 또한, **MoPS는 구조 전환 주기를 조절하는 하이퍼파라미터에 민감**하며, 이는 모델의 안정성과 일관성을 보장하기 위한 추가 최적화가 필요하다.

실용적 활용

Chamaileon은 **다목적 치료제**(multi-specific therapeutics) 및 **알로스테릭 조절**(allosteric modulation)을 위한 단백질 설계에 적용 가능하다. 특히, **다중 타겟 결합**(multi-target binding)과 **구조 변화에 따른 결합 유지**(multi-state binding)가 필요한 **의약품 개발**, **단백질 엔지니어링**, **생물학적 스위치 설계** 등에서 활용 가능하다.