DrugGen 2: A disease-aware language model for enhancing drug discovery

Current computational approaches for drug design typically focus on generating molecules conditioned on specific targets or general molecular properties, often neglecting the influence of disease context on target behavior and therapeutic outcomes. To address this gap, we introduce DrugGen-2, a novel generative model that designs small molecules conditioned on both disease ontology and target protein sequences. DrugGen-2 was developed by fine-tuning a pre-trained GPT-2 model on a curated dataset of approved drugs linked to their diseases and targets, using a two-step strategy of supervised fine-tuning followed by reinforcement learning via group relative policy optimization (GRPO). This process was guided by reward functions optimizing for chemical validity, novelty, diversity, and high predicted binding affinity. When evaluated on five protein targets relevant to diabetic nephropathy, DrugGen-2 significantly outperformed baseline models (DrugGPT and DrugGen). It demonstrated a superior capacity to generate unique molecules, exhibited greater structural similarity to approved drugs, and achieved improved predicted binding affinities across all targets. Molecular docking analyses further supported these findings, identifying candidate ligands with strong binding potential, including compounds with predicted affinities (-9.917, -9.485, and -9.367) exceeding those of reference drugs such as enalapril for angiotensin-converting enzyme (-8.283). By integrating disease-specific context into molecular generation, DrugGen-2 advances AI-assisted drug discovery, offering a powerful tool for de novo design and drug repurposing that accounts for the complex interplay between diseases and molecular targets.

한 줄 요약

DrugGen-2는 질병 맥락과 타겟 단백질을 조건으로 소분자 생성을 조절하는 질병 인식형 생성 모델로, 기존 모델 대비 독창성과 결합력에서 우수한 성능을 보인다.

핵심 기여도

질병 ontology (MeSH)와 타겟 단백질 시퀀스를 조건으로 소분자 생성을 조절하는 DrugGen-2 모델 제안.
SFT (Supervised Fine-Tuning)와 GRPO (Group Relative Policy Optimization)를 결합한 두 단계 학습 전략 사용.
5개의 당뇨병 신증 관련 타겟에서 DrugGPT와 DrugGen 대비 더 높은 유니크 분자 생성률 (최대 444/500)과 결합력 (median pKd >9.0) 달성.
앙라프릴 대비 ACE 결합력 (-9.917 vs. -8.283)을 가진 후보 분자 생성.

핵심 아이디어

DrugGen-2는 기존 생성 모델이 질병 맥락을 고려하지 못하는 한계를 해결하기 위해, 질병 ontology (MeSH DAG)와 타겟 단백질 시퀀스를 동시에 조건으로 사용하는 새로운 접근법을 제안한다. 이는 질병에 따른 타겟 단백질의 행동 변화를 반영하여, 더 구체적이고 생물학적으로 의미 있는 분자를 생성할 수 있게 한다. 예를 들어, ACE는 심혈관 시스템에서 혈압 상승을 유발하지만, 뇌에서는 β-아밀로이드 펩티드 분해를 통해 신경 보호 효과를 나타내는데, DrugGen-2는 이러한 맥락에 따라 다른 작용을 반영한 분자를 생성한다. 이를 위해 GPT-2 기반의 DrugGPT를 질병-타겟-약물 데이터셋으로 fine-tuning한 후, GRPO를 통해 결합력, 독창성, 다변성 등을 최적화하는 강화 학습 프레임워크를 도입했다.

기술적 접근법

**모델 아키텍처**: DrugGen-2는 GPT-2 기반의 DrugGPT 모델을 fine-tuning하여 개발됨.
**데이터셋**: 승인된 약물과 질병-타겟 정보를 연결한 커레이트 데이터셋 사용.
**학습 전략**:
**SFT (Supervised Fine-Tuning)**: 질병-타겟-약물 관계를 학습.
**GRPO (Group Relative Policy Optimization)**: 결합력, 독창성, 다변성, 화학적 유효성을 최적화하는 강화 학습 적용.
**입력 형식**: MeSH DAG 번호와 타겟 단백질 시퀀스.
**출력 형식**: SMILES 형식의 분자 구조.
**평가 지표**: 유니크 분자 생성률, 화학 유효성, 기존 승인 약물과의 유사도, 예측 결합력 (pKd), 분자 도킹 결과.

주요 결과

**유니크 분자 생성률**: DrugGen-2는 500개 생성 시 최대 444개의 독창적인 분자를 생성 (DrugGPT: 219, DrugGen: 50).
**화학 유효성**: 99–100%의 높은 유효성 유지.
**기존 약물 유사도**: 승인 약물과의 유사도 중앙값 0.70.
**결합력**: ACE 타겟에서 앙라프릴 (-8.283) 대비 더 높은 결합력 (-9.917, -9.485, -9.367)을 보이는 후보 분자 생성.
**예측 결합력 (pKd)**: 5개 타겟에서 중앙값 9.26–9.97 범위.

의의 및 한계

DrugGen-2는 질병 맥락을 반영한 소분자 생성 모델로서, 기존 타겟 중심 접근법의 한계를 극복하고, 질병-타겟 복합성을 고려한 새로운 약물 개발 플랫폼을 제시한다. 특히, GRPO 기반 강화 학습을 통해 독창성과 다변성을 동시에 최적화한 점이 학술적·실용적 가치를 높인다. 그러나, PLAPT 및 GLIDE 기반의 in silico 예측만으로는 실험적 검증 (in vitro, in vivo)이 필요하며, 단백질 시퀀스를 768 토큰으로 자르는 과정에서 allosteric 조절에 중요한 영역이 누락될 수 있다. 또한, 기존 승인 약물과의 유사도를 기준으로 하는 novelty reward는 혁신적인 구조를 과소평가할 가능성도 있다.

실용적 활용

DrugGen-2는 당뇨병 신증 등 특정 질병에서의 타겟 단백질에 맞춘 새로운 약물 개발 및 기존 약물 재창출에 활용 가능하다. 질병 ontology와 타겟 시퀀스를 입력으로 받아 SMILES 형식의 분자를 생성하므로, 의약품 개발 초기 단계에서 후보 물질을 빠르게 도출할 수 있다. 특히, 질병 별로 다른 작용 메커니즘을 반영한 분자를 생성할 수 있어, 맞춤형 치료제 개발에 기여할 수 있다.